Genetik, Autosomal rezessiver Artikel

Klinische Bedeutung

Viele Erkrankungen werden autosomal rezessiv vererbt. Zu den bekannteren Erkrankungen gehören Mukoviszidose, Tay-Sachs-Krankheit, Sichelzellenanämie und Thalassämie.

Mukoviszidose (CF) ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch eine Mutation im CFTR-Gen auf Chromosom 7 verursacht wird. Diese Systemerkrankung tritt bei etwa 1 von 1000 Weißgeborenen auf, und etwa 1 von 30 Menschen trägt ein Krankheitsallel in sich. Mukoviszidose betrifft die exokrinen Drüsen, einschließlich der Bauchspeicheldrüse, der Schweiß- und der Speicheldrüsen, und führt zu einer Unfähigkeit, Chlorid an der Zelloberfläche auszuscheiden. Dies führt bei den Patienten häufig zu Lungeninfektionen, Pankreasinsuffizienz und sogar Unfruchtbarkeit. Träger dieser Störung sind phänotypisch nicht betroffen, da die von einem funktionellen Allel produzierte Proteinmenge für einen ausreichenden Chloridionentransport durch die apikalen Membranen an der Zelloberfläche sorgt. Im Gegensatz dazu haben die Patienten zwei Krankheitsallele.

Die Tay-Sachs-Krankheit ist eine weitere bekannte autosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit frühem Auftreten, die auf eine Mutation im HEXA-Gen zurückzuführen ist. Das HEXA-Gen kodiert das Protein Hexosaminidase A, das in den Lysosomen vorkommt. Ein Mangel an Hexosaminidase A führt zu einer Anhäufung von Gangliosiden im Gehirn und damit zu Schäden an Gehirn und Wirbelsäule. Ähnlich wie bei der Mukoviszidose sind die Träger dieser Erkrankung phänotypisch nicht beeinträchtigt. Ein HEXA-Allel vom Wildtyp kann genügend Hexosaminidase-Enzym produzieren, um die Ganglioside im Gehirn zu spalten. Diese Personen gelten daher als haplo-suffizient, d. h. die Hälfte der Enzymaktivität ist ausreichend. Personen, die zwei Krankheitsallele haben, sind betroffen. Säuglinge mit dieser Störung können ihren Kopf oft nicht hochhalten, leiden unter Demenz, Schreckreaktionen, Blindheit und sogar einem frühen Tod. Am häufigsten kommt sie bei der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung, bei Frankokanadiern und Louisiana Cajuns vor.

Hämoglobinopathien sind ebenfalls relativ häufige AR-Erkrankungen. Die Sichelzellkrankheit und die Alpha- und Beta-Thalassämie beeinträchtigen das Hämoglobin und dessen Sauerstofftransportkapazität. Bei Patienten mit Sichelzellenanämie führt die Mutation dazu, dass das Hämoglobin eine andere Form hat, die für den Sauerstofftransport nicht so gut geeignet ist. Diese Hämoglobinmoleküle polymerisieren zu langen Ketten, die den roten Blutkörperchen ihre Sichelform verleihen. Diese roten Blutkörperchen haben nicht die gleiche Verformbarkeit wie normale rote Blutkörperchen und bleiben daher in kleinen Blutgefäßen stecken. Betroffene zeigen charakteristische Merkmale wie Splenomegalie, Anämie und Anschwellen der Gliedmaßen aufgrund verstopfter Blutgefäße. Bei Patienten mit Thalassämie ist die relative Produktion der Alpha- und Beta-Globinketten verändert, wodurch der Aufbau des Hämoglobinmoleküls beeinträchtigt wird und nicht genügend Moleküle für den Sauerstofftransport vorhanden sind. Charakteristisch für diese Personen sind mikrozytäre Anämie, Kurzatmigkeit und Hepatosplenomegalie.

Die Sichelzellkrankheit weist auch eine unvollständige Dominanz und Haploinsuffizienz auf. Personen, die ein einziges Krankheitsallel tragen (Heterozygote), haben ein intermediäres Merkmal (Sichelzellenmerkmal), das phänotypisch zwischen nicht betroffen (homozygot normales Allel) und schwer betroffen (homozygot Krankheitsallel, das zu Sichelzellenanämie führt) liegt. Diese Individuen werden nicht als völlig unbeeinflusst angesehen, daher die unvollständige Dominanz. Hämoglobinopathien sind in afrikanischen und subtropischen Völkern, in denen Malaria grassiert, am weitesten verbreitet, da die Träger dieser Gene einen Schutz gegen Malaria haben.

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