Genetica, Articolo autosomico recessivo

Rilevanza clinica

Molti disturbi sono ereditati in modo autosomico recessivo. Alcuni dei disordini più conosciuti includono la fibrosi cistica, la malattia di Tay-Sachs, la falcemia e la talassemia.

La fibrosi cistica (CF) è un disordine autosomico recessivo che è causato da una mutazione nel gene CFTR situato sul cromosoma 7. Questa malattia sistemica si verifica in circa 1 su 1000 nascite bianche, e circa 1 persona su 30 è portatrice di un allele della malattia. La CF colpisce le ghiandole esocrine, tra cui il pancreas, il sudore e le ghiandole salivari, e causa l’incapacità di secernere cloruro sulla superficie delle cellule. Questo si traduce spesso in pazienti con infezioni polmonari, insufficienze pancreatiche e persino infertilità. I portatori di questo disordine sono fenotipicamente non affetti perché la quantità di proteina prodotta da un allele funzionale fornisce sufficiente trasporto di ioni cloruro attraverso le membrane apicali sulla superficie cellulare. Al contrario, i pazienti hanno due alleli di malattia.

La malattia di Tay-Sachs è un altro ben noto disordine autosomico recessivo ad esordio precoce che risulta da una mutazione nel gene HEXA. Il gene HEXA codifica la proteina esosaminidasi A, che è presente nei lisosomi. Una carenza di esosaminidasi A causa un accumulo di gangliosidi nel cervello e quindi provoca un danno cerebrale e spinale. Simile alla fibrosi cistica, i portatori di questo disordine sono fenotipicamente non affetti. Un allele HEXA di tipo selvaggio può produrre abbastanza enzima esosaminidasi per scindere i gangliosidi nel cervello. Questi individui sono quindi considerati aplo-sufficienti, dove la metà della quantità di attività enzimatica è sufficiente. Gli individui che hanno due alleli della malattia sono affetti. I bambini con questo disordine spesso non possono tenere la testa sollevata, possono avere demenza, una reazione di spavento, cecità e persino una morte precoce. Questo è più diffuso nella popolazione ebraica ashkenazita, nei canadesi francesi e nei cajun della Louisiana.

Anche le emoglobinopatie sono disturbi relativamente frequenti dell’AR. La malattia falciforme e l’alfa e beta-talassemia colpiscono l’emoglobina e la sua capacità di trasportare ossigeno. Nei pazienti affetti da falcemia, la mutazione fa sì che l’emoglobina abbia una forma diversa che non favorisce il trasporto di ossigeno. Queste molecole di emoglobina si polimerizzano in lunghe catene che danno ai globuli rossi la loro forma falciforme. Questi globuli rossi non hanno la stessa deformabilità dei globuli rossi normali e quindi si bloccano nei piccoli vasi sanguigni. Gli individui affetti mostrano tratti caratteristici come la splenomegalia, l’anemia e il gonfiore degli arti a causa dei vasi sanguigni occlusi. Nei pazienti con talassemia, la produzione relativa delle catene alfa e beta-globina è alterata, il che compromette l’assemblaggio della molecola di emoglobina; quindi, non ci sono abbastanza molecole per trasportare ossigeno. Questi individui presentano caratteristicamente un’anemia microcitica, mancanza di respiro, epatosplenomegalia.

La malattia a cellule malate mostra anche una dominanza incompleta e l’aploinsufficienza. Gli individui che portano un singolo allele di malattia (eterozigoti) hanno un tratto intermedio (tratto falciforme) che è fenotipicamente da qualche parte tra non affetti (allele normale omozigote) e gravemente affetti (allele di malattia omozigote che dà origine all’anemia falciforme). Questi individui non sono considerati completamente non affetti, quindi dominanza incompleta. Le emoglobinopatie sono più diffuse tra le popolazioni africane e subtropicali dove la malaria è dilagante perché i portatori di questi geni hanno una protezione contro la malaria.

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