Uterus Disease

Adenomiosi

L’adenomiosi, precedentemente definita endometriosi interna, è un’altra malattia uterina benigna caratterizzata dalla presenza di ghiandole endometriali ectopiche e stroma nel miometrio (Fig. 27.3). Inoltre, il miometrio circostante è solitamente alterato per produrre ipertrofia. La malattia varia da noduli grossolanamente visibili chiamati adenomiomi, che clinicamente possono assomigliare a leiomiomi, alla malattia che è rilevabile solo al microscopio. Le definizioni variano per la presenza anomala di ghiandole all’interno dello stroma, con la maggior parte che si assesta su una definizione di ghiandole trovate da uno a tre campi a bassa potenza dalla giunzione endomiometriale. Chiaramente, le differenze nella definizione porteranno a differenze nei tassi percepiti.

Classicamente, un utero adenomiotico è definito paludoso, globoso e simmetricamente allargato. Tuttavia, questa malattia coesiste con molte altre condizioni uterine. Uno studio ha sostenuto che l’adenomiosi non è una vera e propria malattia, ma una variante della norma, poiché le donne avevano sintomi simili per l’isterectomia con e senza adenomiosi.349 La maggior parte delle donne in questo studio erano in perimenopausa, il che potrebbe aver costituito un importante bias di selezione.

L’adenomiosi può colpire dal 20% al 65% circa delle donne,350 anche se l’accuratezza di questi numeri può essere messa in dubbio poiché la diagnosi può essere fatta con certezza solo attraverso un esame microscopico dell’utero, in genere dopo un’isterectomia. In un’altra serie di isterectomie, l’adenomiosi compare in circa un quarto di tutti i campioni uterini, ma non ha più probabilità di coesistere con leiomiomi sintomatici (23,3%) che con il cancro endometriale (28,2%) o il cancro ovarico (28,1%).351

A differenza dei leiomiomi, l’adenomiosi è associata all’aumento della parità.351-356 Si stima che almeno l’80% delle donne con questo disturbo sia paritario. Tuttavia, questa può essere una variabile di confondimento poiché le donne con una storia di gravidanze multiple possono semplicemente aver avuto più indicazioni e/o inclinazione a procedere all’isterectomia durante la quale la diagnosi potrebbe essere fatta. Gli studi che suggeriscono la presenza di adenomiosi con modalità di imaging piuttosto che con l’istopatologia hanno suggerito la presenza di questo processo patologico anche nelle adolescenti.357,358 Il California Teachers Study ha notato differenze cliniche nelle donne con endometriosi e adenomiosi.354 Le donne con adenomiosi erano più anziane, avevano una maggiore parità, un menarca precoce, cicli mestruali più brevi ed erano più obese rispetto alle donne con endometriosi.354 Un altro studio ha confrontato donne con presenza di fibromi e adenomiosi con donne con soli fibromi.359 Le donne con fibromi e adenomiosi avevano più dolore pelvico e dismenorrea, una maggiore parità, una storia di precedente chirurgia uterina e avevano più depressione clinica rispetto alle donne con soli fibromi.359 Le donne con adenomiosi provata istopatologicamente avevano più probabilità di avere una storia di precedente chirurgia uterina in diversi rapporti.355,359,360 I dati relativi al fumo come fattore di rischio per l’adenomiosi sono controversi.353,356

Clinicamente, l’adenomiosi è simile ai leiomiomi in quanto il suo picco di incidenza è in donne di età compresa tra i 40 e i 50 anni con circa il 60% delle donne che riportano sanguinamenti uterini anormali, principalmente sanguinamenti mestruali pesanti. La distribuzione anomala di vasi spessi e dilatati nell’endometrio, in particolare nella fase secretoria del ciclo mestruale, è una spiegazione per il flusso mestruale pesante in queste donne.361,362 La dismenorrea è l’altro sintomo frequente dell’adenomiosi, che si verifica in circa un quarto di tutti i casi.350 La dismenorrea è stata correlata con una penetrazione profonda e/o un’alta densità di ghiandole endometriali nel miometrio.363 Il sanguinamento uterino anormale in presenza di adenomiosi è ora classificato come sanguinamento di classe FIGO AUB-A (si veda la sezione sul sanguinamento anormale più avanti in questo capitolo).364

L’ipotesi più ampiamente citata riguardo alla patogenesi dell’adenomiosi è che l’invasione del miometrio da parte dell’endometrio induce ipertrofia e iperplasia del miometrio. I sostenitori di questa teoria citano spesso l’associazione della parità con l’adenomiosi per suggerire che la rottura degli strati dell’utero al momento della gravidanza e del parto cesareo può predisporre a questa condizione. Tuttavia, l’evidenza sperimentale indica invece che l’adenomiosi può essere un processo metaplastico o un difetto di sviluppo. In primo luogo, l’adenomiosi è stata diagnosticata in una donna con la sindrome di Rokitansky-Kuster-Hauser, priva di endometrio eutopico.365 Inoltre, gli studi che confrontano l’espressione molecolare dei fattori di crescita mostrano differenze distinte tra endometrio ectopico ed eutopico.89,366-369 I fattori che sembrano comuni alla patogenesi dei leiomiomi e dell’adenomiosi includono fattori angiogenici come il bFGF, fattori fibrotici tra cui il GM-CSF, il recettore delle gonadotropine LH e le cellule immunitarie residenti.89,368,370-374 L’efficacia di alcune terapie convenzionali e sperimentali può essere mediata attraverso questi sistemi.375,376

Anche gli ormoni steroidei gonadici hanno un ruolo nella patofisiologia dell’adenomiosi. Gli impianti adenomiotici esprimono una maggiore attività dell’aromatasi e dell’estrone solfatasi,377,378 e presentano anche polimorfismi nei recettori degli estrogeni (ER).379 Studi in vitro hanno dimostrato la normalizzazione dell’attività dell’aromatasi mediante agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e danazolo, ma mancano dati per dimostrare questi effetti in vivo.375,377 Il ruolo degli estrogeni e dell’ER negli impianti adenomiotici è ulteriormente supportato dal fatto che l’iperplasia endometriale era più diffusa nelle donne con adenomiosi in un rapporto.380 Un modello murino di adenomiosi supporta anche questo, poiché l’esposizione precoce al tamoxifene in questi topi porta allo sviluppo di adenomiosi e di miometrio anormale.381

Interessante, un altro modello murino di adenomiosi è stato sviluppato mettendo un innesto di tessuto pituitario in un corno uterino.382,383 La prolattina sembra essere l’agente patogeno chiave in questo modello: i topi hanno livelli elevati di prolattina nel plasma e la somministrazione di bromocriptina impedisce lo sviluppo dell’adenomiosi.382,384 In questo modello, sembra esserci un’invasione delle cellule endometriali dovuta alla degenerazione delle cellule miometriali.383 L’esposizione indiretta dell’utero dovuta all’iperprolattinemia secondaria ai farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) può anche indurre adenomiosi.385 Questa teoria è ulteriormente rafforzata da un recente lavoro che ha dimostrato che sia la depressione clinica che l’uso di antidepressivi sono aumentati nelle donne con adenomiosi.359 Un secondo modello che utilizza il FORKO (topo knockout del recettore della follitropina) suggerisce che l’aumento dei livelli di FSH visto con l’invecchiamento può anche giocare un importante ruolo patogeno in questa malattia.386

Anche se la diagnosi definitiva di adenomiosi richiede un esame istologico, le tecniche di imaging sono sempre più in grado di suggerire la diagnosi appropriata. Sia l’ecografia transvaginale (TVS) che la risonanza magnetica (MRI) sono utilizzate a questo scopo. La risonanza magnetica è una modalità di imaging migliore per l’adenomiosi, ma è costosa. Può anche differenziare molto bene tra un adenomioma e un fibroma.387 La TVS è una tecnica di imaging meno costosa ma è nota per essere dipendente dall’operatore. Una revisione di 23 articoli che confronta la sensibilità e la specificità della RM e della TVS ha rivelato che entrambe le tecniche hanno una sensibilità (0,72 per la TVS e 0,77 per la RM) e una specificità simili (0,81 per la TVS e 0,89 per la RM).388 La tomografia computerizzata non ha alcun ruolo nella diagnosi di adenomiosi389 e l’agobiopsia dovrebbe essere riservata ai casi in cui è necessario escludere una malignità.390

L’unico trattamento definitivo dell’adenomiosi è l’isterectomia totale. Il trattamento con GnRH-agonisti ha dimostrato di produrre amenorrea, una diminuzione transitoria delle dimensioni dell’utero e persino della capacità di concepire.391-393 Altre terapie mediche includono l’uso di dispositivi intrauterini a rilascio di levonorgestrel,394-397 e un singolo caso di dispositivo intrauterino contenente danazolo.398 Sfortunatamente, la ripresa delle dimensioni uterine precedenti al trattamento e la ricomparsa dei sintomi sono solitamente documentate entro 6 mesi dalla cessazione della terapia.396

I dati relativi alla chirurgia conservativa (se l’adenomioma è presente) sono scarsi. È stato riportato che l’adenomiomectomia migliora i sintomi dell’adenomiosi,399,400 e uno studio riporta che la chirurgia conservativa e la terapia medica GnRH successiva al trattamento sono superiori alla sola chirurgia.401 Altre tecniche riportate includono l’ablazione endomiometriale e l’elettrocoagulazione miometriale laparoscopica che sembrano ridurre i sintomi in più della metà delle pazienti con 3 anni di dati di follow-up.402,403

Sono stati riportati sia l’UAE che la MRgFUS per il trattamento dell’adenomiosi. L’EAU può raggiungere tassi di successo di circa il 50% su un follow-up di 36 mesi.404 In un recente rapporto dopo un follow-up mediano di 58 mesi circa il 18% delle donne si è concluso con un’isterectomia, tuttavia il 73% delle donne era completamente asintomatico.405 Per la MRgFUS, il più grande studio ad oggi ha incluso 20 pazienti con un follow-up di 6 mesi e ha indicato una terapia MRgFUS sicura ed efficace in tutti i soggetti arruolati.406 Un altro caso di MRgFUS riporta una gravidanza spontanea con parto a termine dopo il trattamento.407 L’ablazione ad ultrasuoni focalizzata ad alta intensità guidata dagli ultrasuoni è stata anche studiata in un rapporto.297 Settantotto pazienti con adenomiosi sono state arruolate e dopo un follow-up medio di 24 mesi circa il 90% delle pazienti aveva un sollievo completo dei sintomi.297

Con il miglioramento delle tecniche di imaging, l’adenomiosi viene diagnosticata con sempre maggiore frequenza nelle donne in età riproduttiva. I dati su queste donne sono limitati a piccole serie di casi. Prove indirette mostrano un legame tra adenomiosi e infertilità,408 tuttavia non esiste un legame diretto.409 Un aumento del rischio di parto pretermine e di rottura prematura delle membrane in donne con adenomiosi (diagnosticata con TVS o MRI) è stato notato in uno studio epidemiologico.410

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