Genetica, Autosomaal recessief artikel

Klinische betekenis

Veel aandoeningen erven op een autosomaal recessieve manier over. Enkele van de bekendste aandoeningen zijn cystische fibrose, de ziekte van Tay-Sachs, sikkelcelziekte en thalassemie.

Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in het CFTR-gen dat zich op chromosoom 7 bevindt. Deze systemische ziekte komt voor bij ongeveer 1 op 1000 witte geboorten, en ongeveer 1 op de 30 mensen draagt een ziekte-allel. CF tast de exocriene klieren aan, waaronder de alvleesklier, zweetklieren en speekselklieren, en veroorzaakt een onvermogen om chloride af te scheiden aan het oppervlak van de cellen. Dit leidt bij patiënten vaak tot longinfecties, pancreasinsufficiëntie en zelfs onvruchtbaarheid. Dragers van deze aandoening zijn fenotypisch onaangetast omdat de hoeveelheid eiwit die door één functioneel allel wordt geproduceerd, voldoende chloride-ionentransport door de apicale membranen aan het celoppervlak oplevert. Patiënten daarentegen hebben twee ziekte-allelen.

De ziekte van Tay-Sachs is een andere bekende autosomaal recessieve vroeg ontstane aandoening die het gevolg is van een mutatie in het HEXA-gen. Het HEXA-gen codeert voor het eiwit hexosaminidase A, dat aanwezig is in lysosomen. Een tekort aan hexosaminidase A veroorzaakt een opeenhoping van gangliosiden in de hersenen en leidt zo tot hersen- en ruggengraatschade. Net als bij cystische fibrose zijn dragers van deze aandoening fenotypisch onaangetast. Eén HEXA-allel van het wilde type kan genoeg hexosaminidase-enzym produceren om de gangliosiden in de hersenen af te breken. Deze personen worden daarom beschouwd als haplo-sufficient, waarbij de helft van de hoeveelheid enzymactiviteit voldoende is. Personen met twee ziekte-allelen worden getroffen. Baby’s met deze aandoening kunnen vaak hun hoofd niet rechtop houden, kunnen dementie, een schrikreactie, blindheid en zelfs een vroege dood vertonen. Deze aandoening komt het meest voor bij de Asjkenazische Joodse bevolking, Franse Canadezen en Louisiana Cajuns.

Hemoglobinopathieën zijn ook relatief frequente AR-aandoeningen. Sikkelcelziekte en alfa- en bèta-thalassemie tasten hemoglobine en het zuurstofdragend vermogen daarvan aan. Bij patiënten met sikkelcelziekte heeft hemoglobine door de mutatie een andere vorm die niet zo bevorderlijk is voor het vervoer van zuurstof. Deze hemoglobinemoleculen polymeriseren tot lange ketens die de rode bloedcellen hun sikkelvorm geven. Deze rode bloedcellen hebben niet dezelfde vervormbaarheid als normale rode bloedcellen en komen daardoor vast te zitten in kleine bloedvaten. Getroffen personen vertonen karakteristieke kenmerken zoals splenomegalie, bloedarmoede en zwelling van ledematen als gevolg van afgesloten bloedvaten. Bij patiënten met thalassemie is de relatieve productie van de alfa- en bèta-globineketens veranderd, waardoor de assemblage van de hemoglobinemolecule verstoord is; er zijn dus niet genoeg moleculen om zuurstof te vervoeren. Deze personen worden gekenmerkt door microcytaire anemie, kortademigheid en hepatosplenomegalie.

Sikkelcelziekte vertoont ook onvolledige dominantie en haploinsufficiëntie. Personen die drager zijn van een enkel ziekte-allel (heterozygoten) hebben een intermediaire eigenschap (sikkelceltrait) die fenotypisch ergens tussen niet-aangedaan (homozygoot normaal allel) en ernstig aangedaan (homozygoot ziekte-allel dat aanleiding geeft tot sikkelcelanemie) ligt. Deze personen worden niet beschouwd als volledig onaangedaan, vandaar onvolledige dominantie. Hemoglobinopathieën komen het meest voor bij Afrikaanse bevolkingsgroepen en bij subtropische bevolkingsgroepen waar malaria welig tiert, omdat de dragers van deze genen bescherming tegen malaria genieten.

Plaats een reactie