Genetik, Autosomal recessiv artikel

Klinisk betydelse

Många sjukdomar ärvs autosomalt recessivt. Några av de mer kända sjukdomarna är cystisk fibros, Tay-Sachs sjukdom, sicklecellsjukdom och thalassemi.

Cystisk fibros (CF) är en autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av en mutation i CFTR-genen som finns på kromosom 7. Denna systemiska sjukdom förekommer hos cirka 1 av 1 000 vita födda, och cirka 1 av 30 personer bär på en sjukdomsallel. CF påverkar de exokrina körtlarna, inklusive bukspottkörteln, svett- och spottkörtlarna, och orsakar en oförmåga att utsöndra klorid på cellytan. Detta leder ofta till att patienterna drabbas av lunginfektioner, insufficiens i bukspottkörteln och till och med infertilitet. Bärare av denna sjukdom är fenotypiskt opåverkade eftersom den mängd protein som produceras av en funktionell allel ger tillräcklig kloridjontransport genom de apikala membranen på cellytan. Däremot har patienterna två sjukdomsalleler.

Tay-Sachs sjukdom är en annan välkänd autosomal recessiv sjukdom med tidig debut som beror på en mutation i HEXA-genen. HEXA-genen kodar för proteinet hexosaminidas A, som finns i lysosomer. En brist på hexosaminidas A orsakar en ansamling av gangliosider i hjärnan och resulterar därmed i hjärn- och ryggmärgsskador. I likhet med cystisk fibros är bärare av denna sjukdom fenotypiskt opåverkade. En HEXA-allel av vildtyp kan producera tillräckligt mycket hexosaminidasenzym för att klyva gangliosiderna i hjärnan. Dessa individer anses därför vara haplo-tillräckliga, där halva mängden enzymaktivitet räcker. Individer som har två sjukdomsalleler är drabbade. Spädbarn med denna sjukdom kan ofta inte hålla upp huvudet, kan ha demens, en skrämd reaktion, blindhet och till och med en tidig död. Detta är vanligast hos den ashkenaziska judiska befolkningen, franskkanadensare och Louisiana Cajuns.

Hemoglobinopatier är också relativt vanliga AR-sjukdomar. Sicklecellsjukdom och alfa- och beta-thalassemi påverkar hemoglobin och dess syrebärande förmåga. Hos patienter med sicklecellsjukdom leder mutationen till att hemoglobinet får en annan form som inte är lika gynnsam för att transportera syre. Dessa hemoglobinmolekyler polymeriseras till långa kedjor som ger de röda blodkropparna sin sickleform. Dessa röda blodkroppar har inte samma formbarhet som normala röda blodkroppar och fastnar därför i små blodkärl. Drabbade individer uppvisar karakteristiska drag som splenomegali, anemi och svullnad av lemmar på grund av tilltäppta blodkärl. Hos patienter med thalassemi är den relativa produktionen av alfa- och betaglobinkedjorna förändrad, vilket försämrar sammansättningen av hemoglobinmolekylen, vilket innebär att det inte finns tillräckligt många molekyler för att transportera syre. Dessa individer uppvisar karakteristiskt mikrocytisk anemi, andfåddhet och hepatosplenomegali.

Sicklecellsjukdom uppvisar också ofullständig dominans och haploinsufficiens. Individer som bär på en enda sjukdomsallel (heterozygoter) har ett intermediärt drag (sickle cell trait) som fenotypiskt ligger någonstans mellan opåverkad (homozygot normal allel) och allvarligt påverkad (homozygot sjukdomsallel som ger upphov till sickle cell anemi). Dessa individer anses inte vara helt opåverkade, därav ofullständig dominans. Hemoglobinopatier är vanligast bland afrikanska befolkningar och subtropiska befolkningar där malaria är vanligt förekommande, eftersom bärarna av dessa gener är skyddade mot malaria.

Lämna en kommentar